芒果视频

研究歷史

由(you)于其毒(du)性強烈(lie)，診斷、治療困難，早在第一(yi)次世界大(da)戰期間，美軍就將其作為(wei)候選化學戰劑(ji)進(jin)行了廣泛研(yan)究，并曾生(sheng)產了1700公斤的(de)蓖麻毒(du)素粗(cu)品（代號(hao)WA）。

理化性質

蓖麻毒素的一(yi)(yi)、二級結構已(yi)清楚，由A、B兩條鏈(lian)組(zu)成。A鏈(lian)比B鏈(lian)稍短，兩鏈(lian)之間以一(yi)(yi)個二硫鍵相連(lian)接。它含有共價鍵結合的糖分子(zi)(zi)，糖的主要組(zu)成是甘(gan)露糖、葡萄(tao)糖和半乳(ru)(ru)糖。分子(zi)(zi)量為66,000。在(zai)0.1克分子(zi)(zi)半乳(ru)(ru)糖溶液(ye)中，毒素可在(zai)冰箱中貯(zhu)存數月(yue)而(er)不失活(huo)性，但煮沸易失去(qu)活(huo)性。

蓖(bi)(bi)麻毒素(su)是(shi)(shi)從蓖(bi)(bi)麻籽中提取的(de)(de)植物糖(tang)(tang)蛋白，分子量(liang)64000。毒素(su)由(you)A和B兩(liang)條多肽(tai)鏈(lian)組成(cheng)，兩(liang)鏈(lian)間由(you)一個(ge)二硫鍵連接。目(mu)前，A鏈(lian)和B鏈(lian)的(de)(de)氨基(ji)酸序列以(yi)及二級結(jie)構已基(ji)本(ben)清楚。毒素(su)B鏈(lian)上含(han)有兩(liang)個(ge)半乳糖(tang)(tang)或(huo)半乳糖(tang)(tang)殘(can)基(ji)結(jie)合位(wei)點(dian)，可和細(xi)胞表面的(de)(de)含(han)半乳糖(tang)(tang)殘(can)基(ji)的(de)(de)受(shou)體結(jie)合，通過內(nei)陷作(zuo)用進入細(xi)胞質，發揮毒性作(zuo)用。蓖(bi)(bi)麻毒素(su)A、B鏈(lian)上還分別含(han)有1和2個(ge)糖(tang)(tang)支鏈(lian)，鏈(lian)末端均為甘露糖(tang)(tang)殘(can)基(ji)，可以(yi)和網狀內(nei)皮細(xi)胞特別是(shi)(shi)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞結(jie)合。后者(zhe)細(xi)胞表面富含(han)甘露糖(tang)(tang)受(shou)體，可優先攝(she)取蓖(bi)(bi)麻毒素(su)，這對于毒素(su)發揮生物功能有重要的(de)(de)作(zuo)用。

毒理

蓖麻毒素(su)是一種細(xi)胞(bao)(bao)毒。當毒素(su)進入體內，A、B鏈分開。A鏈通(tong)過(guo)滲透經細(xi)胞(bao)(bao)膜進入細(xi)胞(bao)(bao)漿，主(zhu)要使真核細(xi)胞(bao)(bao)的(de)核糖體抑(yi)制失活(huo)，從而抑(yi)制蛋白質的(de)合(he)成。B鏈與細(xi)胞(bao)(bao)表(biao)面結合(he)，通(tong)過(guo)內陷(xian)作用(yong)轉(zhuan)入細(xi)胞(bao)(bao)內，它能促使A鏈進入胞(bao)(bao)漿。

蓖麻(ma)毒(du)素對小(xiao)鼠艾氏腹水瘤(liu)細胞、LD12白(bai)血(xue)病、B16黑痣(zhi)瘤(liu)和列(lie)文斯肺癌(ai)(ai)細胞均有(you)明顯(xian)的抑(yi)(yi)制作用，主(zhu)要通過抑(yi)(yi)制蛋(dan)白(bai)質合成來殺(sha)傷癌(ai)(ai)細胞。另(ling)外發現(xian)它與其他藥物有(you)增(zeng)(zeng)效(xiao)作用如蓖麻(ma)毒(du)素與亞(ya)德里(li)亞(ya)霉素（adriamycin）伍用對殺(sha)傷白(bai)血(xue)病細胞有(you)顯(xian)著的增(zeng)(zeng)效(xiao)作用。

臨床表現

小(xiao)(xiao)鼠靜脈注射(she)LD50值為(wei)(wei)2.7μg/kg，腹(fu)腔注射(she)為(wei)(wei)7~10μg/kg；對狗(gou)LD50值為(wei)(wei)0.6μg/kg；人致死(si)(si)量約為(wei)(wei)7mg。中(zhong)(zhong)毒(du)(du)后數(shu)小(xiao)(xiao)時出(chu)現癥狀。早期有(you)精神不振(zhen)，惡心(xin)嘔吐，腹(fu)痛、腹(fu)瀉、便血；繼則出(chu)現脫水(shui)、血壓下降，休克嗜睡；嚴重者(zhe)可(ke)(ke)出(chu)現抽搐、昏迷，牙關(guan)緊(jin)閉(bi)；最后因(yin)循環衰竭而死(si)(si)亡(wang)。少數(shu)病(bing)人可(ke)(ke)出(chu)現發(fa)燒、黃疸(dan)、便血、蛋白尿(niao)(niao)、無(wu)尿(niao)(niao)或血尿(niao)(niao)，終因(yin)酸中(zhong)(zhong)毒(du)(du)、尿(niao)(niao)毒(du)(du)癥而死(si)(si)亡(wang)。該毒(du)(du)素易損傷肝、腎等實質器官，發(fa)生(sheng)出(chu)血、變(bian)性、壞死(si)(si)病(bing)變(bian)。并(bing)能凝集和溶解紅細胞，抑(yi)制麻痹心(xin)血管和呼吸中(zhong)(zhong)樞，是致死(si)(si)的主要原因(yin)之一(yi)。

毒性作用機理

抑制蛋白質合成

蓖(bi)麻毒素具有(you)強烈的(de)細(xi)胞毒性，屬于蛋白合成抑制劑或核(he)糖(tang)體失活劑，這(zhe)也是在(zai)構(gou)建免疫毒素時，應用(yong)到(dao)蓖(bi)麻毒素的(de)主(zhu)要原因。

合(he)(he)成的(de)(de)(de)(de)機理在(zai)20世紀70年代已經(jing)明確。首先，毒(du)(du)(du)素依靠B鏈(lian)上的(de)(de)(de)(de)半乳糖(tang)結合(he)(he)位點(dian)(dian)與細胞(bao)(bao)表面含末端半乳糖(tang)殘基的(de)(de)(de)(de)受體(ti)(ti)結合(he)(he)，促進(jin)(jin)整個毒(du)(du)(du)素分(fen)子以(yi)內陷方(fang)式進(jin)(jin)入細胞(bao)(bao)，形成細胞(bao)(bao)內囊(nang)，毒(du)(du)(du)素從細胞(bao)(bao)內囊(nang)中進(jin)(jin)入細胞(bao)(bao)質，隨后(hou)蛋白(bai)鏈(lian)間(jian)二硫(liu)鍵被還(huan)原裂解(jie)，游離出A鏈(lian)。A鏈(lian)是(shi)一種蛋白(bai)酶(mei)，作用于(yu)真核細胞(bao)(bao)核糖(tang)體(ti)(ti)60S大(da)亞單位的(de)(de)(de)(de)28S rRNA，水解(jie)A4324位點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)腺(xian)嘌(piao)呤(ling)(ling)N-糖(tang)甙(dai)甙(dai)鍵，使其脫去腺(xian)嘌(piao)呤(ling)(ling)，喪失(shi)抗(kang)RNA酶(mei)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)性(xing)(xing)而被降解(jie)，不能(neng)與延長因子(EF-2)結合(he)(he)，從而干擾(rao)了(le)核糖(tang)體(ti)(ti)，EF-2，鳥嘌(piao)呤(ling)(ling)三磷(lin)酸腺(xian)苷(GTP)復(fu)合(he)(he)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)形成，導致蛋白(bai)質合(he)(he)成的(de)(de)(de)(de)抑制，最終細胞(bao)(bao)死亡(wang)。已引起研(yan)究(jiu)者注意的(de)(de)(de)(de)是(shi)：① B鏈(lian)對(dui)A鏈(lian)發揮毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)具(ju)有重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)促進(jin)(jin)作用。② 在(zai)細胞(bao)(bao)內鏈(lian)間(jian)二硫(liu)鍵的(de)(de)(de)(de)還(huan)原裂解(jie)對(dui)毒(du)(du)(du)素發揮毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)作用具(ju)有重(zhong)要作用。③ 最新的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)表明：B鏈(lian)上的(de)(de)(de)(de)半乳糖(tang)結合(he)(he)位點(dian)(dian)也參(can)與了(le)毒(du)(du)(du)素的(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)內毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)。

誘導細胞因子損傷

蓖(bi)麻毒(du)素(su)誘(you)(you)導細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子的機理目(mu)前(qian)多數認為是(shi)通過刺激淋巴(ba)樣細(xi)(xi)胞(bao)產(chan)生(sheng)的。主(zhu)要為巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)和(he)肝Kupffer′s細(xi)(xi)胞(bao)。這些細(xi)(xi)胞(bao)表(biao)面含有甘露糖受體，可(ke)與蓖(bi)麻毒(du)素(su)分子中3個(ge)末端甘露糖殘基特異結(jie)合而優(you)先被攝取。蓖(bi)麻毒(du)素(su)誘(you)(you)導細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子的分泌有劑量和(he)時間依賴性。毒(du)素(su)是(shi)否(fou)可(ke)誘(you)(you)導其他細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子的產(chan)生(sheng)以及各細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子之間是(shi)否(fou)具有網絡免疫調節的作用(yong)，尚待探(tan)討。

1986年(nian)(nian)，Tracey等發(fa)現蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素中毒(du)(du)(du)大(da)鼠(shu)的(de)(de)(de)腸道(dao)損傷類似TNF/Chchectin處理的(de)(de)(de)大(da)鼠(shu)腸道(dao)。1991年(nian)(nian)Nadkami和Deshphude認為蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素中毒(du)(du)(du)后的(de)(de)(de)許多現象，例(li)如：發(fa)熱，肝(gan)出(chu)血(xue)(xue)(xue)性(xing)壞(huai)死，腹水(shui)，胸(xiong)水(shui)的(de)(de)(de)滲出(chu)，腸道(dao)的(de)(de)(de)出(chu)血(xue)(xue)(xue)壞(huai)死性(xing)炎癥(zheng)等等早期的(de)(de)(de)急性(xing)反應都與(yu)腫瘤壞(huai)死因(yin)子(zi)(TNF-α)，白細(xi)胞(bao)介素(IL-1)，IL-6的(de)(de)(de)分泌有(you)關。1993年(nian)(nian)，Licastro等檢測到蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素誘(you)導體(ti)外培養的(de)(de)(de)外周血(xue)(xue)(xue)單核細(xi)胞(bao)分泌TNF-α和IL-1β，同時(shi)在(zai)蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素中毒(du)(du)(du)大(da)鼠(shu)的(de)(de)(de)血(xue)(xue)(xue)漿中亦(yi)可檢測到低水(shui)平的(de)(de)(de)TNF-α。1994年(nian)(nian)Mudlooon等發(fa)現，體(ti)內注(zhu)射抗TNF的(de)(de)(de)抗體(ti)，將明(ming)顯降低蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素對(dui)小鼠(shu)的(de)(de)(de)氧化損傷。1997年(nian)(nian)，董巨瑩等亦(yi)報(bao)道(dao)了TNF在(zai)蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素中毒(du)(du)(du)小鼠(shu)肝(gan)臟(zang)的(de)(de)(de)免疫(yi)組織(zhi)化學定位。細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)參與(yu)機體(ti)損傷的(de)(de)(de)另一個例(li)子(zi)是：對(dui)于(yu)由蓖麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素構(gou)建(jian)的(de)(de)(de)免疫(yi)毒(du)(du)(du)素1，2期臨(lin)床試驗(yan)中病人出(chu)現的(de)(de)(de)副(fu)作(zuo)用：包括發(fa)熱、肌痛、毛細(xi)血(xue)(xue)(xue)管滲漏(lou)綜合癥(zheng)等可以通過封(feng)閉或(huo)拮抗這些(xie)細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)的(de)(de)(de)功能(neng)而(er)減輕。

蓖麻毒(du)(du)素的(de)(de)(de)毒(du)(du)性(xing)(xing)具有(you)明顯的(de)(de)(de)劑量(liang)依(yi)賴性(xing)(xing)，毒(du)(du)素誘導細(xi)(xi)胞(bao)因子的(de)(de)(de)產生，引(yin)起(qi)(qi)體(ti)內脂質過(guo)氧化損傷以及誘導靶細(xi)(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)等等都是在小劑量(liang)范圍內具有(you)的(de)(de)(de)，而大劑量(liang)的(de)(de)(de)蓖麻毒(du)(du)素仍主要(yao)表現為抑(yi)制(zhi)(zhi)蛋白(bai)(bai)質合成(cheng)的(de)(de)(de)毒(du)(du)性(xing)(xing)。毒(du)(du)素誘導細(xi)(xi)胞(bao)因子的(de)(de)(de)產生及引(yin)起(qi)(qi)體(ti)內脂質過(guo)氧化損傷的(de)(de)(de)作用(yong)，均與(yu)其糖鏈末端甘露糖殘基(ji)被巨噬細(xi)(xi)胞(bao)特異性(xing)(xing)攝取，并(bing)激活巨噬細(xi)(xi)胞(bao)有(you)關(guan)，是毒(du)(du)素損傷的(de)(de)(de)繼(ji)發(fa)作用(yong)。蓖麻毒(du)(du)素等蛋白(bai)(bai)質合成(cheng)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑誘導凋(diao)亡(wang)的(de)(de)(de)理論研究對現有(you)的(de)(de)(de)凋(diao)亡(wang)理論可(ke)能會有(you)重要(yao)的(de)(de)(de)補充價值。

脂質過氧化損傷

蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)與巨噬細胞(bao)的(de)(de)相(xiang)互作(zuo)用，不僅誘(you)導(dao)細胞(bao)免疫，而且誘(you)導(dao)產生自由基和活性(xing)氧(yang)(yang)(yang)，引起脂質(zhi)過氧(yang)(yang)(yang)化作(zuo)用。1991年，Muldoon和Stohes發現蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)可以(yi)誘(you)導(dao)小鼠體(ti)內的(de)(de)脂質(zhi)過氧(yang)(yang)(yang)化作(zuo)用，結果(guo)導(dao)致(zhi)尿(niao)液(ye)中(zhong)(zhong)(zhong)丙(bing)二醛(quan)、甲醛(quan)、丙(bing)酮的(de)(de)含量(liang)增(zeng)加(jia)。1992年的(de)(de)研(yan)(yan)究表(biao)明，各臟(zang)器中(zhong)(zhong)(zhong)脂質(zhi)過氧(yang)(yang)(yang)化強(qiang)度(MDA含量(liang))，還原型谷胱(guang)甘(gan)(gan)肽的(de)(de)減少以(yi)及(ji)DNA單鏈斷裂程度在毒(du)(du)素(su)(su)中(zhong)(zhong)(zhong)毒(du)(du)36小時后最為強(qiang)烈，且肝臟(zang)的(de)(de)損傷最為嚴(yan)重。結合以(yi)往的(de)(de)研(yan)(yan)究：谷胱(guang)甘(gan)(gan)肽的(de)(de)使用可以(yi)部(bu)分對抗致(zhi)死(si)劑(ji)量(liang)的(de)(de)毒(du)(du)素(su)(su)效應，具有(you)潛在的(de)(de)化學保護作(zuo)用，因此，Muldoon等認為蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)引起的(de)(de)氧(yang)(yang)(yang)化作(zuo)用可 以(yi)歸屬(shu)到蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)的(de)(de)毒(du)(du)性(xing)機理(li)中(zhong)(zhong)(zhong)去。

TNF-α抗(kang)體，鐵離子對蓖麻毒素(su)誘導(dao)的(de)(de)(de)(de)脂質過氧(yang)化(hua)(hua)(hua)和(he)氧(yang)化(hua)(hua)(hua)損(sun)傷起重要的(de)(de)(de)(de)調節作用。給(gei)小鼠注射(she)抗(kang)TNF-α的(de)(de)(de)(de)抗(kang)體，可以(yi)明顯(xian)降低尿液丙二醛，甲(jia)醛，丙酮(tong)的(de)(de)(de)(de)含量(liang)。鐵離子以(yi)及去鐵敏(desferrioxamine)的(de)(de)(de)(de)摻入(ru)，可分別增加和(he)減少蓖麻毒素(su)誘導(dao)的(de)(de)(de)(de)脂質過氧(yang)化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)水平(ping)。蓖麻毒素(su)引(yin)起體內(nei)氧(yang)化(hua)(hua)(hua)損(sun)傷的(de)(de)(de)(de)機(ji)理(li)還待更深入(ru)的(de)(de)(de)(de)探討。

誘導細胞凋亡

壞(huai)死(si)(si)和凋亡是細(xi)胞(bao)死(si)(si)亡的兩(liang)種方式。在引起(qi)細(xi)胞(bao)凋亡的三大類(lei)因(yin)素中，毒素，抗癌藥物是其中之一。以往認(ren)為化療藥物是通過引起(qi)靶(ba)細(xi)胞(bao)發生不可逆代謝障礙而(er)殺死(si)(si)腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)，近年來(lai)認(ren)為是通過改變生理環境而(er)誘發細(xi)胞(bao)發生PCD(programmed cell death)而(er)達到療效。

1989年(nian)(nian)，Leek等報(bao)道：在蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)素(su)中(zhong)毒(du)的腸道病理研究中(zhong)利用免疫組織化(hua)學和電子顯(xian)微鏡觀察到腸道上皮細(xi)胞(bao)的胞(bao)漿中(zhong)存(cun)在凋(diao)(diao)亡(wang)樣的變(bian)化(hua)。1990年(nian)(nian)，Waring報(bao)道；蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)素(su)可誘導(dao)巨噬細(xi)胞(bao)，未成熟T細(xi)胞(bao)出現DNA破(po)碎(DNA fragmentation)，而后者被(bei)認為是與凋(diao)(diao)亡(wang)有關的生(sheng)化(hua)改變(bian)之一。1991年(nian)(nian)，他們報(bao)道了蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)素(su)誘導(dao)上皮樣細(xi)胞(bao)發生(sheng)凋(diao)(diao)亡(wang)樣的形(xing)態學改變(bian)。1996年(nian)(nian)，Fu等報(bao)道了蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)素(su)可誘導(dao)小鼠體(ti)內甲狀腺，脾臟的細(xi)胞(bao)出現凋(diao)(diao)亡(wang)現象。

蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)(ma)毒(du)(du)素(su)(su)等蛋白質(zhi)(zhi)合(he)成(cheng)抑(yi)制(zhi)劑誘(you)(you)導(dao)(dao)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)的(de)(de)機(ji)制(zhi)與(yu)(yu)它們(men)抑(yi)制(zhi)蛋白合(he)成(cheng)作用(yong)無關，亦不(bu)(bu)需要Ca2+依賴性核酸(suan)內切酶的(de)(de)參與(yu)(yu)，而是與(yu)(yu)其升高細(xi)胞(bao)(bao)(bao)內的(de)(de)三磷酸(suan)肌醇水平(ping)有關。另外，有報道：巨噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)粘附可以阻止蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)(ma)毒(du)(du)素(su)(su)誘(you)(you)導(dao)(dao)的(de)(de)巨噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)現象(xiang)的(de)(de)發(fa)生。蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)(ma)毒(du)(du)素(su)(su)的(de)(de)抗吞噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)作用(yong)可能直接導(dao)(dao)致DNA斷裂和誘(you)(you)導(dao)(dao)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)。資料表明：引(yin)起細(xi)胞(bao)(bao)(bao)壞(huai)死的(de)(de)有害(hai)因素(su)(su)在強度(du)很大(da)時(shi)(shi)可導(dao)(dao)致細(xi)胞(bao)(bao)(bao)壞(huai)死，但強度(du)較小時(shi)(shi)卻引(yin)起細(xi)胞(bao)(bao)(bao)發(fa)生凋(diao)亡(wang)。蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)(ma)毒(du)(du)素(su)(su)誘(you)(you)導(dao)(dao)的(de)(de)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)也存在明顯的(de)(de)劑量依賴性。總之，蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)(ma)毒(du)(du)素(su)(su)誘(you)(you)導(dao)(dao)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)發(fa)生凋(diao)亡(wang)與(yu)(yu)傳統的(de)(de)蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)(ma)毒(du)(du)素(su)(su)作為蛋白質(zhi)(zhi)合(he)成(cheng)抑(yi)制(zhi)劑并不(bu)(bu)構成(cheng)矛(mao)盾(dun)。

救治

立即用高錳(meng)酸(suan)鉀或(huo)炭未混懸(xuan)液洗胃，隨(sui)繼口(kou)服鹽(yan)類瀉(xie)藥(yao)及高位灌腸等(deng)(deng)急救(jiu)措(cuo)施，以(yi)排出未被吸收(shou)之(zhi)毒物。口(kou)服乳(ru)汁(zhi)、雞蛋清及阿拉(la)伯膠(jiao)，以(yi)保護胃粘膜。如(ru)出現昏迷、嗜睡等(deng)(deng)癥狀時(shi)，可皮(pi)下注射(she)可拉(la)明、樟腦磺酸(suan)鈉等(deng)(deng)，必要時(shi)可用洋地黃制劑(ji)。如(ru)因大量(liang)嘔吐、嚴重腹(fu)瀉(xie)而(er)失水時(shi)，應(ying)及時(shi)大量(liang)靜滴5%葡萄糖(tang)生(sheng)理(li)鹽(yan)水或(huo)低分子右旋糖(tang)酐，以(yi)防止(zhi)脫(tuo)水導致休克(ke)，并有利(li)于稀釋(shi)與排出毒素。注意糾正酸(suan)中毒，發生(sheng)驚厥時(shi)給予苯巴(ba)比妥等(deng)(deng)鎮(zhen)靜劑(ji)。有條件時(shi)，盡早注射(she)抗(kang)蓖麻毒血(xue)(xue)清和輸血(xue)(xue)等(deng)(deng)治療措(cuo)施。